EL GEN ESCONDIDO

 

"Los mitos tienen esa función: dan explicaciones convincentes del mundo, eximen de seguir interrogándonos porque 'resuelven' el origen de todas las cosas."

Hoy me da por repasar un mito de los más extendidos, el del 'gen de la esquizofrenia'. Mucho corta y pega: el trabajo es la elección de autores, obras y fragmentos, así como un ordenamiento. Que vaya bién.

Héctor González Pardo (doctor en Biología, especializado en el campo de la Neurociencia conductual) y Marino Pérez Álvarez (doctor en Psicología especializado en Psicología clínica), en su imprescindible libro "La invención de trastornos mentales" declaran:

"...no se conoce la causa biológica de ningún trastorno mental (otra cosa son los factores fisiológicos concomitantes). De hecho, no se conoce ningún marcador biológico sobre el que se pueda establecer la condición orgánica ni el diagnóstico diferencial de ningún trastorno mental, incluyendo la esquizofrenia. Como se ha visto en los capítulos correspondientes, es sorprendentemente poco lo que se sabe a ciencia cierta acerca de las supuestas bases biológicas de los distintos trastornos mentales."

Jonathan Leo, Ph.D. y Jay Joseph, Psy.D. primero independientemente y luego conjuntamente se dedicaron a examinar críticamente el tema de la heredabilidad de la esquizofrenia. En "Schizophrenia: Medical students are taught it’s all in the genes, but are they hearing the whole story?" dicen:

"La idea de que la esquizofrenia se debe, al menos en parte, a una predisposición genética es vista como un hecho aceptado en la psiquiatría moderna."

"Al citar pruebas de la base genética de la esquizofrenia, invariablemente se mencionan los estudios de gemelos y los estudios de adopción. Como grupo, estos estudios son una de las entidades más citadas de toda la investigación en psiquiatría. En los libros de texto de neurociencia y de psiquiatría que discuten sobre la importancia de la genética es común centrarse en la esquizofrenia, ya que se la considera el mejor ejemplo de una 'enfermedad mental' que tiene un componente genético."

"Desafortunadamente, la mayoría de los libros de texto proporcionan sólo una revisión precipitada y superficial de las pruebas que apoyan la teoría genética de la esquizofrenia. Hay dos tipos de errores comunes en las discusiones estándar de este tema. La primera es que algunos de estos libros tergiversan los datos reales. El segundo error, tal vez más notorio, es de omisión. No es tanto lo que dicen los libros de texto, sino más bien lo que no dicen. Desafortunadamente, la mayoría de estos libros dejar de señalar los problemas metodológicos importantes de los estudios, y dejan de mencionar las críticas a estos estudios publicadas en la revisión por pares."
    (Boyle, 1990; Lewontin et al., 1984; Lidz and Blatt, 1983; Pam, 1995).

"Franz Josef Kallmann, un psiquiatra alemán, que más tarde emigró a los Estados Unidos [quién en un discurso pronunciado en 1935, cuando aún estaba en Alemania, abogó por la exploración de los familiares de los pacientes con esquizofrenia con el objetivo de encontrar y esterilizar a los 'portadores no afectados' del gen recesivo supuesto responsable de la condición], señaló que si bien la incidencia de la esquizofrenia en todo el mundo era de aproximadamente 1%, en algunos casos la esquizofrenia se ha encontrado en el 15% de los miembros de la familia (Kandel, 2000, p. 1193 ). A primera vista, la conclusión de que la esquizofrenia tiende a agruparse en familias podrían sugerir una base genética para la enfermedad."
"Problema. No hay desacuerdo en que la esquizofrenia (o cualquier otra condición psiquiátrica) se da en familias. El principal problema con los estudios de la familia es que mientras estos estudios sugieren que la esquizofrenia ciertamente viene de familia, esto no significa que los factores genéticos estén involucrados. Los rasgos pueden agruparse en familias por razones puramente ambientales, lo que significa que los estudios de familia en el mejor de los casos sugieren (no demuestran). Este hecho fue reconocido por Eric Kandel, cuando escribió: 'No todas las condiciones que se encuentran en las familias son necesariamente genéticas - la riqueza y la pobreza y los hábitos y los valores también vienen de familia'"

"Los estudios en gemelos se consideran importantes porque los científicos pueden comparar dos tipos de gemelos. Los gemelos idénticos (monozigóticos) tienen el mismo genotipo, mientras que los fraternos (dizigóticos) comparten en promedio solo el 50% de los genes. Si el desarrollo de una determinada enfermedad se debe a la herencia, entonces los investigadores esperarían encontrar más concordancia (porcentaje que comparten la enfermedad) entre los gemelos idénticos que con los mellizos no-idénticos del mismo sexo."

Unas cifras frecuentemente citadas son las que proporciona Irving I. Gottesman en "Schizophrenia Genesis: The Origins of Madness" (1991), en gráfica son estas:

En palabras de Gottesman “el grado de riesgo se correlaciona altamente con el grado de relación genética” (p. 96).

Otra vez Jonathan Leo y Jay Joseph examinan críticamente el tema en "Genetic Relatedness and the Lifetime Risk for Being Diagnosed with Schizophrenia".

"Gottesman calculó los porcentajes de riesgo en su gráfica poniendo en común los resultados de una selección de estudios sobre la esquizofrenia en gemelos de la misma familia y en los de la descendencia de pacientes ingresados [dual mating studies]. Como en todos los resultados agrupados, debemos prestar atención a varias cuestiones metodológicas, tales como la inclusión de un conjunto de datos que puede sesgar los resultados."

"Los autores de las fuentes secundarias suelen tomar dicha gráfica en su valor nominal, aceptando la conclusión de Gottesman de que los datos apoyan las teorías del origen genético de la esquizofrenia. De hecho, no tenemos conocimiento de ninguna publicación que haya realizado un análisis crítico de los datos y de las conclusiones generadas a partir de dicha gráfica. Así que prestamos especial atención a los estudios que forman la base de la gráfica, y ofrecemos explicaciones alternativas a los resultados de estos estudios."

"Los estudios agrupados en la gráfica no se explicitan en 'Schizophrenia Genesis', ni hay ninguna indicación de la ponderación que cada estudio ha tenido en relación a los datos acumulados. Esto crea un problema, puesto que muchos estudios anteriores fueron parciales, ya que se realizaron sin cegamiento de los investigadores firmemente devotos de las teorías genéticas, que a menudo defendieron los programas eugenésicos de esterilización de personas con diagnóstico de esquizofrenia (Joseph, 2004b; Lewontin, Rose y Kamin, 1984 ), y que utilizaron definiciones vagas y no estandarizadas de la esquizofrenia. El ejemplo clásico es el masivo estudio familiar de la esquizofrenia de Franz Kallmann en 1938 con 1.087 pacientes con esquizofrenia y sus 13.851 familiares. En la descripción de su estudio, Kallmann llama a dirigir medidas eugenésicas no sólo a las personas diagnosticadas con esquizofrenia, sino hacia su 'manchado portador heterozigótico', esto es sus familiares biológicos. Para Kallmann, estos parientes eran 'eugenésicamente indeseables' cuyo número debería 'mantenerse en el menor número posible' (p. 47). Porque Kallmann veía a sus 'probandos de esquizofrenia' como portadores de la 'tara hereditaria de la esquizofrenia', y porque se hizo el diagnóstico no ciego, su objetividad ha sido puesta en duda por varios autores (por ejemplo, Lewontin et al., 1984). Kallmann tampoco logró describir adecuadamente cómo se definía la esquizofrenia."

Results of Modern Schizophrenia Family Studies Published Through 1987 Using Blind Diagnoses and Structured Interviews.
Diagnoses of Definite Schizophrenia Among the First-Degree Biological Relatives of People Diagnosed with Definite Schizophrenia.

Autor(es)	Año	País	Parientes biológicos en primer grado	Número de ellos diagnosticados con esquizofrenia	Porcentaje
Scharfetter and Nüsperli	1980	Suiza	726	45	6,20%
Tsuang et al.	1980	USA	729	31	4,30%
Pope et al.	1982	USA	199	0	0,00%
Abrams and Taylor	1983	USA	70	2	2,90%
Guze et al.	1983	USA	111	4	3,60%
Baron et al.	1985	USA	376	19	5,10%
Kendler et al.	1985	USA	723	26	3,60%
Frangos et al.	1985	Grecia	572	19	3,30%
CONJUNTO			3.536	146	4,10%
No se ha usado corrección por edad.

Pairwise Concordance Rates in Schizophrenia Twin Studies Published Between 1920 and 1987

Autor(es)	Año	País	Pares MZ	Concordantes	%	Pares DZ del mismo sexo	Concordantes	%
“Estudios clásicos”
Luxenburger [a]	1928	Alemania	17	10	59%	13	0	0%
Rosanoff et al.	1934	USA	41	25	61%	53	7	13%
Essen–Möller [b]	1941/1970	Suecia	7	2	29%	24	2	8%
Kallmann	1946	USA	174	120	69%	296	34	11%
Slater	1953	Reino Unido	41	28	68%	61	11	18%
Inouye	1961	Japón	55	20	36%	17	1	6%
“Estudios Contemporáneos”
Tienari	1963/1975	Finlandia	20	3	15%	42	3	7%
Gottesman and Shields	1966b	Reino Unido	24	10	42%	33	3	9%
Kringlen [c]	1967	Noruega	45	12	27%	69	3	4%
NAS–NRC [d]	1969/1983	USA	164	30	18%	268	9	3%
Fischer [e]	1973	Dinamarca	25	9	36%	45	8	18%
Koskenvuo et al.	1984	Finlandia	73	8	11%	225	4	2%
“Resultados agrupados”
“Clasicos”			335	205	61%	464	55	12%
“Contemporáneos”			351	72	21%	682	30	4%
TOTAL			686	277	40%	1,146	85	7%

Datos de concordancia basados en la definición 'estricta' de esquizofrenia de los investigadores; no se han incluído correcciones por edad. Salvo que se indique lo contrario, cuando se muestras dos fechas la primera corresponde al año en que los resultados se publicaron por priemra vez y la segunda el reporte final, cuyos datos se muestran en la tabla.
[a] Based on results reported by Gottesman and Shields (1966a). Hospitalized co-twins only.
[b] MZ twin results from Essen–Möller (1970). He did not report DZ twin results in his 1970 paper. DZ twin concordance rate based on (1941) definite cases among co-twins, as reported by Gottesman and Shields (1966a, p. 28).
[c] Based on a strict diagnosis of schizophrenia; hospitalized and registered cases.
[d] National Academy of Sciences–National Research Council. Original report by Pollin et al. (1969); final report by Kendler and Robinette (1983).
[e] Final report of an expanded sample originally collected by Harvald and Haugue (1965).

"Así, en aproximadamente el 80% de las parejas que comparten una idéntica composición genética, cuando se diagnostica uno de los gemelos con esquizofrenia, su co-gemelo no se diagnostica.
Sin embargo, los genetistas psiquiátricos afirman que los resultados actuales siguen apoyando la posición genética sobre la base una tasa 5.4 veces mayor al comparar la concordancia entre gemelos MZ y DZ. Sin embargo, esta conclusión se basa en la aceptación de la hipótesis de entornos idénticos para MZ y DZ en los estudiso de gemelos (Kendler, 1983)."

"La mayoría de los investigadores están de acuerdo en que los estudios de la esquizofrenia en gemeolos publicados desde 1963 (a partir de Tienari) son metodológicamente superiores a los estudios anteriores publicados entre 1928 y 1962. Los investigadores en gemelos han hecho cambios metodológicos desde la publicación de críticas en la década de 1960 por David Rosenthal y Don Jackson, quienes destacaron varios problemas importantes en los estudios publicados hasta ese momento."
   
"Aunque decimos que los estudios modernos utilizan criterios 'más precisos' de diagnóstico, sería más exacto decir que sus autores declaran sus criterios de diagnóstico."

"Se desprende de los datos presentados en la Tabla 2 que hay una diferencia grande entre la tasa de concordancia de los estudios 'clásicos' y los 'contemporáneos', publicados durante el período examinado por Gottesman. La concordancia de las parejas MZ en el agrupamiento de los estudios clásicos es del 61%, mientras que para los estudios contemporáneos es sólo el 21%; para los clásicos en las parejas DZ la tasa es del 12%, mientras que sólo un 4% en los estudios contemporáneos. Es evidente que el sesgo reducido y los métodos más cuidadosos utilizados en las investigaciones más recientes sugieren que constituyen una evaluación más precisa de la verdadera tasa de concordancia de la esquizofrenia para los pares MZ y DZ."

"... la principal objeción a la metodología [usada en los estudios] de gemelos MZ-DZ es la falsedad de la 'suposición de entornos iguales'. Para concluir que las diferencias en la tasa de concordancia entre gemelos MZ y DZ se deben a la genética, hay que suponer que los MZ no experimentan ambientes más similares que los DZ. Sin embargo, la evidencia sugiere que los gemelos monozigóticos experiencian ambientes mucho más similares que los gemelos DZ (Joseph, 1998, 2004b, 2006)."

Bibliografía:
-Boyle, M. (1990). Schizophrenia: A scientific delusion. New York, Routledge.
-Joseph, J. (1998). The equal environment assumption of the classical twin method: A critical analysis. Journal of Mind and Behavior, 19, 325–358.
-Joseph, J. (2004b). The gene illusion: Genetic research in psychiatry and psychology under the microscope. New York: Algora. [2003 United Kingdom Edition by PCCS Books]
-Joseph, J. (2006). The missing gene: Psychiatry, heredity, and the fruitless search for genes. New York: Algora.
-Kallmann, F.J. (1938). The genetics of schizophrenia. New York: Augustin.
-Kandel, E. R. (2000). Disorders of thought and volition: Schizophrenia. In E. R. Kandel, J. H. Schwartz and T. M. Jessell (Eds.), Principles of neural science (pp. 1188-1208). New York: McGraw-Hill.
-Kendler, K.S. (1983). Overview: A current perspective on twin studies of schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 140, 1413–1425.
-Lewontin, R. C., Rose, S., & Kamin, L. J. (1984). Not in our genes. New York, Pantheon.
-Lidz, T., & Blatt, S. (1983). Critique of the Danish-American studies of biological and adaptive relatives of adoptees who became schizophrenic. American Journal of Psychiatry,140, 426-434.
-Pam, A. (1995). Biological psychiatry. In A. Pam and C. Ross(Eds.), Pseudoscience in biological psychiatry: Blaming the body (pp. 7-84). New York: John Wiley and Sons.

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Lo dejo aquí, no sin antes recomendar acudir a las fuentes (y los trabajos de Jonathan Leo y Jay Joseph que se han citado están en un inglés bastante comprensible).
También recuerdo que tras décadas de trabajo y millones de dólares empleados en la búsqueda del 'gen de la esquizofrenia' seguimos como estábamos, el supuesto gen continúa escondido. O lo que se busca no existe, o no está donde se busca.